Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Ozempic
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ozempic 0,25mg Injektionslösung im Fertigpen
Ozempic 0,5mg Injektionslösung im Fertigpen
Ozempic 1mg Injektionslösung im Fertigpen
Ozempic 2mg Injektionslösung im Fertigpen
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Ozempic 0,25mg Injektionslösung
1ml Lösung enthält 1,34mg Semaglutid. Ein Fertigpen enthält 2mg Semaglutid in 1,5ml Lösung. Jede Dosis enthält 0,25mg Semaglutid in 0,19ml Lösung.
Ozempic 0,5mg Injektionslösung
1ml Lösung enthält 1,34mg Semaglutid. Ein Fertigpen enthält 2mg Semaglutid in 1,5ml Lösung. Jede Dosis enthält 0,5mg Semaglutid in 0,37ml Lösung.
Ozempic 1mg Injektionslösung
1ml Lösung enthält 1,34mg Semaglutid. Ein Fertigpen enthält 4mg Semaglutid in 3ml Lösung.
Jede Dosis enthält 1mg Semaglutid in 0,74ml Lösung.
Ozempic 2mg Injektionslösung
1ml Lösung enthält 2,68mg Semaglutid. Ein Fertigpen enthält 8mg Semaglutid in 3ml Lösung.
Jede Dosis enthält 2mg Semaglutid in 0,74ml Lösung.
*Analogon zu humanem Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), gentechnisch hergestellt durch rekombinante DNS-Technologie in Saccharomyces cerevisiae Zellen.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt6.1.
3. darreichungsform
Injektionslösung (Injektion).
Klare und farblose oder nahezu farblose, isotonische Lösung; pH =7,4.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Ozempic wird zur Behandlung des unzureichend kontrollierten Diabetes mellitus Typ 2bei
Erwachsenen als Zusatz zu Diät und körperlicher Aktivität angewendet
zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes mellitus.
Für Studienergebnisse hinsichtlich Kombinationen, Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle und kardiovaskuläre Ereignisse, sowie untersuchte Populationen, siehe Abschnitte 4.4, 4.5und5.1.
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Die Anfangsdosis beträgt 0,25mg Semaglutid einmal wöchentlich. Nach 4Wochen sollte die Dosis auf 0,5mg einmal wöchentlich erhöht werden. Nach mindestens 4Wochen mit einer Dosis von 0,5mg einmal wöchentlich kann die Dosis auf 1mg einmal wöchentlich erhöht werden, um die Einstellung des Blutzuckerspiegels weiter zu verbessern. Nach mindestens 4Wochen mit einer Dosis von 1mg einmal wöchentlich kann die Dosis auf 2mg einmal wöchentlich erhöht werden, um die Einstellung des Blutzuckerspiegels weiter zu verbessern.
0,25mg Semaglutid ist keine Erhaltungsdosis. Höhere wöchentliche Dosen als 2mg werden nicht empfohlen.
Wenn Ozempic zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Metformin und/oder Thiazolidindion oder einem Natrium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT2) -Inhibitor gegeben wird, kann die bestehende Dosis von Metformin und/oder Thiazolidindion oder SGLT2-Inhibitor unverändert beibehalten werden.
Wenn Ozempic zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Sulfonylharnstoff oder Insulin gegeben wird, sollte eine Dosisreduktion von Sulfonylharnstoff oder Insulin erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitte 4.4und4.8).
Eine Blutzuckerselbstkontrolle durch den Patienten ist zur Anpassung der Dosis von Ozempic nicht erforderlich. Eine Blutzuckerselbstkontrolle ist notwendig, um die Sulfonylharnstoff- und die Insulindosis anzupassen, vor allem wenn mit Ozempic gestartet und Insulin reduziert wird. Ein schrittweises Vorgehen bei der Reduktion des Insulins wird empfohlen.
Ausgelassene Dosis
Falls eine Dosis ausgelassen wird, sollte sie so bald wie möglich und innerhalb von 5Tagen nach dem ursprünglichen Dosistermin verabreicht werden. Wenn mehr als 5Tage vergangen sind, sollte die ausgelassene Dosis übersprungen werden und die nächste Dosis sollte am regulären, turnusgemäßen Tag verabreicht werden. In jedem Fall können Patienten anschließend ihr regelmäßiges einmal wöchentliches Dosierungsschema wiederaufnehmen.
Änderung des Verabreichungstags
Der Tag der wöchentlichen Anwendung kann bei Bedarf gewechselt werden, solange die Zeit zwischen zwei Dosen mindestens 3Tage (> 72Stunden) beträgt. Nach der Auswahl eines neuen Verabreichungstages ist die einmal wöchentliche Dosierung fortzusetzen.
Spezielle Populationen
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich. Bei Patienten > 75Jahre sind die therapeutischen Erfahrungen begrenzt (siehe Abschnitt5.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sind begrenzt. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird Semaglutid nicht empfohlen (siehe Abschnitt5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion sind begrenzt. Bei der Behandlung dieser Patienten mit Semaglutid ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Semaglutid bei Kindern und Jugendlichen unter 18Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Datenvor.
Art der Anwendung
Subkutane Anwendung.
Ozempic soll subkutan in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm injiziert werden. Die Injektionsstelle kann ohne Dosisanpassung geändert werden. Ozempic darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden.
Ozempic soll einmal wöchentlich zu einem beliebigen Zeitpunkt zu oder unabhängig von den Mahlzeiten angewendet werden.
Weitere Informationen zur Anwendung, siehe Abschnitt6.6.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Allgemein
Semaglutid darf nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden. Semaglutid ist kein Ersatz für Insulin. Diabetische Ketoazidose wurde bei Insulin-pflichtigen Patienten berichtet, bei denen zu Beginn einer Behandlung mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten die Insulindosis schnell reduziert oder Insulin schnell abgesetzt wurde (siehe Abschnitt4.2).
Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz des NYHA-Stadiums IV, daher wird die Anwendung von Semaglutid bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt
Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten kann mit gastrointestinalen Nebenwirkungen verbunden sein. Dies sollte bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion berücksichtigt werden, da Übelkeit, Erbrechen und Durchfall zu Dehydrierung führen können, die eine Verschlechterung der Nierenfunktion verursachen kann (siehe Abschnitt4.8).
Akute Pankreatitis
Akute Pankreatitis wurde unter der Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Semaglutid abzusetzen; wird diese bestätigt, ist die Behandlung mit Semaglutid nicht wieder aufzunehmen. Bei Patienten, die bereits einmal an Pankreatitis erkrankt waren, ist entsprechende Vorsicht geboten.
Hypoglykämie
Patienten, die mit Semaglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin behandelt werden, können ein erhöhtes Risiko für eine Hypoglykämie haben. Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder der Insulindosis bei Beginn der Behandlung mit Semaglutid gesenkt werden (siehe Abschnitt4.8).
Diabetische Retinopathie
Bei Patienten mit diabetischer Retinopathie, die mit Insulin und Semaglutid behandelt werden, wurde ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Komplikationen der diabetischen Retinopathie beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Behandlung von Patienten mit diabetischer Retinopathie, die gleichzeitig Insulin erhalten, ist mit Semaglutid Vorsicht geboten. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und gemäß klinischer Leitlinien zu behandeln. Eine rasche Verbesserung der Blutzuckerkontrolle ist mit einer vorübergehenden Verschlechterung der diabetischen Retinopathie assoziiert worden, jedoch können andere Mechanismen nicht ausgeschlossen werden.
Es gibt keine Erfahrungen mit 2mg Semaglutid bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2und nicht kontrollierter oder potenziell instabiler diabetischer Retinopathie, deswegen wird 2mg Semaglutid bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1mmol (23mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Semaglutid verzögert die Magenentleerung und beeinflusst möglicherweise die Resorptionsrate gleichzeitig oral angewendeter Arzneimittel. Semaglutid sollte bei Patienten unter oralen Arzneimitteln, die eine rasche gastrointestinale Resorption erfordern, mit Vorsicht angewendet werden.
Paracetamol
Semaglutid verzögert die Geschwindigkeit der Magenentleerung, was gemäß der Pharmakokinetik von Paracetamol mit einem standardisierten Mahlzeitentest festgestellt wurde. Die AUC0–60min und Cmax von Paracetamol waren nach der gleichzeitigen Gabe von 1mg Semaglutid um 27% bzw. 23% vermindert. Die Gesamtexposition von Paracetamol (AUC0–5h) blieb unverändert. Unter 2,4mg Semaglutid wurde nach einer 20-wöchigen Anwendung von Semaglutid keine klinisch relevante Auswirkung auf die Geschwindigkeit der Magenentleerung beobachtet, was wahrscheinlich auf einen Toleranzeffekt zurückzuführen ist. Es ist keine Dosisanpassung von Paracetamol erforderlich, wenn es gemeinsam mit Semaglutid angewendetwird.
Orale Kontrazeptiva
Eine verminderte Wirkung oraler Kontrazeptiva durch Semaglutid wird nicht erwartet, da Semaglutid die Gesamtexposition von Ethinylestradiol und Levonorgestrel nicht in klinisch relevantem Maße veränderte, wenn ein orales Kombinationsarzneimittel zur Kontrazeption (0,03mg Ethinylestradiol/0,15mg Levonorgestrel) gemeinsam mit Semaglutid angewendet wurde.Die
Exposition von Ethinylestradiol wurde nicht beeinflusst; für die Exposition von Levonorgestrel im Steady State wurde ein Anstieg um 20% beobachtet. Die Cmax wurde für keinen der Wirkstoffe beeinflusst.
Atorvastatin
Nach Gabe einer Einzeldosis von 40mg Atorvastatin veränderte Semaglutid die Gesamtexposition von Atorvastatin nicht. Die Cmax von Atorvastatin war um 38% verringert. Dies wurde als nicht klinisch relevant eingestuft.
Digoxin
Nach Gabe einer Einzeldosis von 0,5mg Digoxin veränderte Semaglutid die Gesamtexposition oder die Cmax von Digoxinnicht.
Metformin
Nach einer Dosierung von 500mg Metformin zweimal täglich über 3,5Tage veränderte Semaglutid die Gesamtexposition oder die Cmax von Metforminnicht.
Warfarin
Nach Gabe einer Einzeldosis von 25mg Warfarin veränderte Semaglutid die Gesamtexposition oder die Cmax von R- und S-Warfarin nicht und die pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin, gemessen an der International Normalised Ratio (INR), wurden nicht in klinisch relevantem Maße beeinflusst. Dennoch wird bei Patienten, die mit Warfarin oder anderen Cumarin-Derivaten behandelt werden, zu Beginn der Behandlung mit Semaglutid eine häufige Überwachung der INR empfohlen.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, während der Behandlung mit Semaglutid eine Verhütungsmethode anzuwenden.
Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Semaglutid bei Schwangeren vor. Daher darf Semaglutid während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, muss Semaglutid abgesetzt werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit (siehe Abschnitt 5.2) muss Semaglutid mindestens 2Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden.
Stillzeit
Bei säugenden Ratten wurde Semaglutid in die Muttermilch ausgeschieden. Da ein Risiko für ein gestilltes Kind nicht ausgeschlossen werden kann, darf Semaglutid während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
Es ist nicht bekannt, ob Semaglutid eine Auswirkung auf die menschliche Fertilität hat. Semaglutid beeinträchtigte die Fertilität männlicher Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten wurde bei Dosen, die mit einem mütterlichen Gewichtsverlust einhergingen, eine Verlängerung des Östrus und eine geringe Abnahme der Anzahl der Ovulationen beobachtet (siehe Abschnitt5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Semaglutid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Anwendung in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin sollten Patienten angewiesen werden, Maßnahmen zur Hypoglykämievermeidung bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder während des Bedienens von Maschinen zu ergreifen (siehe Abschnitt4.4).
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In 8Phase-3a-Studien wurden 4.792Patienten mit bis zu 1mg Semaglutid behandelt. Die am häufigsten bei klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Störungen, darunter Übelkeit (sehr häufig), Durchfall (sehr häufig) und Erbrechen (häufig). Im Allgemeinen waren diese Reaktionen leicht oder mittelschwer und von kurzerDauer.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In Tabelle 1sind Nebenwirkungen aufgeführt, die in allen Phase-3-Studien (einschließlich der kardiovaskulären Langzeit-Endpunktstudie) und Meldungen nach der Markteinführung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (nähere Beschreibung siehe Abschnitt 5.1) ermittelt wurden. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen (außer Komplikationen bei diabetischer Retinopathie, siehe Fußnote in Tabelle 1) basieren auf einem Pool der Phase-3a-Studien mit Ausnahme der kardiovaskulären Endpunktstudie (siehe Text unter der Tabelle für weitere Details).
Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig: (> 1/10); häufig: (> 1/100, <1/10);
gelegentlich: (> 1/1.000, < 1/100); selten: (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten: (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeitsbereiche werden die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge bezüglich ihres Schweregrades angegeben.
Tabelle 1 Häufigkeit der Nebenwirkungen von Semaglutid
Systemorganklassen gemäß MedDRA | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Nicht bekannt |
Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeit0 | Anaphylaktische Reaktion | |||
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Hypogly-kämiea bei gleichzeitiger Anwendung mit Insulin oder Sulfonylharnstoff | Hypoglykämie3 bei gleichzeitiger Anwendung mit anderenOAD Verminderter Appetit | |||
Erkrankungen des Nervensystems | Schwindel | Dysgeusie | |||
Augenerkrankungen | Komplikationen bei diabetischer Retinopathieb |
Herzerkrankunge n | Erhöhte Herzfrequenz | ||||
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes | Übelkeit Durchfall | Erbrechen Abdominalschmerz Abdominelles Spannungsgefühl Obstipation Dyspepsie Gastritis Gastroösophageale Refluxkrankheit Eruktation Flatulenz | Akute Pankreatitis | ||
Leber- und Gallenerkrankungen | Cholelithiasis | ||||
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Angioödemd | ||||
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Erschöpfung | Reaktionen an der Injektionsstelle | |||
Untersuchungen | Erhöhte Lipase Erhöhte Amylase Gewicht erniedrigt |
a) Hypoglykämie ist definiert als schwer (Fremdhilfe erforderlich) oder symptomatisch in Verbindung mit einem Blutglucosewert < 3,1mmol/l.
b) Komplikationen bei diabetischer Retinopathie setzen sich zusammen aus: Photokoagulation, Behandlung mit intravitrealen Mitteln, Glaskörperblutung, diabetesbedingte Blindheit (gelegentlich). Die Häufigkeit basiert auf der kardiovaskulären Endpunktstudie.
c) Sammelbezeichnung auch für unerwünschte Ereignisse in Bezug auf Überempfindlichkeit, wie Hautausschlag und Urtikaria.
d) Aus Meldungen nach Markteinführung.
2-jährige Studie zu kardiovaskulären Endpunkten und kardiovaskulärer Sicherheit
In der Population mit hohem kardiovaskulären Risiko war das Nebenwirkungsprofil ähnlich wie das in den anderen Phase-3a-Studien beobachtete (Beschreibung siehe Abschnitt5.1).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hypoglykämie
Bei Anwendung von Semaglutid als Monotherapie wurden keine schweren Hypoglykämien beobachtet. Schwere Hypoglykämien wurden hauptsächlich beobachtet, wenn Semaglutid mit einem Sulfonylharnstoff (1,2% der Patienten, 0,03Ereignisse/Patientenjahr) oder Insulin (1,5% der Patienten, 0,02Ereignisse/Patientenjahr) angewendet wurde. Wenige Hypoglykämien (0,1% der Patienten, 0,001Ereignisse/Patientenjahr) wurden bei Anwendung von Semaglutid in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika als Sulfonylharnstoffen beobachtet.
Eine ADA (American Diabetes Association )-klassifizierte Hypoglykämie trat bei 11,3% (0,3Ereignisse/Patientenjahr) der Patienten auf, wenn dem SGLT2-Inhibitor in der SUSTAIN 9-Studie 1mg Semaglutid hinzugefügt wurde, im Vergleich zu 2,0% (0,04Ereignisse/Patientenjahr) der mit Placebo behandelten Patienten. Schwere Hypoglykämien wurden bei 0,7% (0,01Ereignisse/Patientenjahr) bzw. 0% der Patienten berichtet.
In einer 40-wöchigen Phase-3b-Studie trat die Mehrzahl der hypoglykämischen Episoden (45von 49Episoden) bei Patienten unter der Behandlung mit 1mg oder 2mg Semaglutid auf, wenn Semaglutid in Kombination mit Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wurde. Insgesamt bestand bei 2mg Semaglutid kein erhöhtes Risiko für eine Hypoglykämie.
Gastrointestinale Nebenwirkungen
Übelkeit trat bei 17,0% bzw. 19,9% der Patienten unter der Behandlung mit 0,5mg bzw. 1mg Semaglutid auf, Durchfall bei 12,2% bzw. 13,3% und Erbrechen bei 6,4% bzw. 8,4%. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und von kurzer Dauer. Bei 3,9% bzw. 5% der Patienten führten die Ereignisse zum Abbruch der Behandlung. Am häufigsten wurden solche Ereignisse in den ersten Monaten der Behandlung berichtet.
Bei Patienten mit geringem Körpergewicht können unter der Behandlung mit Semaglutid häufiger gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten.
In einer 40-wöchigen Phase-3b-Studie bei Patienten, die 1mg oder 2mg Semaglutid erhielten, trat Übelkeit bei Patienten unter der Behandlung mit 1mg bzw. 2mg Semaglutid in ähnlichen Verhältnissen auf. Durchfall und Erbrechen traten bei einem höheren Anteil der Patienten unter Behandlung mit 2mg Semaglutid im Vergleich zu 1mg Semaglutid auf. Die gastrointestinalen Nebenwirkungen führten in den Behandlungsgruppen mit 1mg und 2mg Semaglutid bei einem ähnlichen Anteil der Patienten zu einem Behandlungsabbruch.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem SGLT2-Inhibitor in SUSTAIN 9traten Obstipation und gastroösophageale Refluxkrankheit bei 6,7% bzw. 4% der mit 1mg Semaglutid behandelten Patienten auf. Im Vergleich dazu traten bei mit Placebo behandelten Patienten keine Ereignisse auf. Die Prävalenz dieser Ereignisse nahm im Laufe der Zeit nichtab.
Akute Pankreatitis
Die Häufigkeit von bestätigten Fällen akuter Pankreatitis, die in klinischen Studien der Phase 3a gemeldet wurden, lag bei 0,3% für Semaglutid beziehungsweise bei 0,2% für das Vergleichspräparat. In der 2-jährigen Studie zu kardiovaskulären Endpunkten lag die Häufigkeit der bestätigten Pankreatitis Fälle bei 0,5% für Semaglutid und 0,6% für Placebo (siehe Abschnitt4.4).
Komplikationen bei diabetischer Retinopathie
In einer 2-jährigen klinischen Studie wurden 3.297Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2mit hohem kardiovaskulären Risiko, langer Diabetesdauer und schlecht eingestelltem Blutzucker untersucht. In dieser Studie traten adjudizierte Ereignisse einer Komplikation bei diabetischer Retinopathie bei mehr Patienten unter der Behandlung mit Semaglutid (3,0%) als unter Placebo (1,8%) auf. Dies wurde bei mit Insulin behandelten Patienten mit bekannter diabetischer Retinopathie beobachtet.
Der Behandlungsunterschied trat früh auf und blieb während der Studie bestehen. Eine systematische Auswertung der Komplikationen bei diabetischer Retinopathie wurde nur in der kardiovaskulären Endpunktstudie durchgeführt. In klinischen Studien von bis zu 1Jahr mit 4.807Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2wurden unerwünschte Ereignisse in Bezug auf eine diabetische Retinopathie unter den Patienten, die mit Semaglutid (1,7%) und Vergleichspräparaten (2,0%) behandelt wurden, in ähnlichen Verhältnissen gemeldet.
Behandlungsabbruch aufgrund eines unerwünschten Ereignisses
Die Häufigkeit eines Behandlungsabbruchs aufgrund unerwünschter Ereignisse betrug bei mit 0,5mg bzw. 1mg Semaglutid behandelten Patienten 6,1% bzw. 8,7%, verglichen mit 1,5% unter Placebo.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum Behandlungsabbruch führten, waren gastrointestinalerArt.
Reaktionen an der Injektionsstelle
Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Ausschlag an der Injektionsstelle, Hautrötung) wurden von 0,6% bzw. 0,5% der Patienten unter der Behandlung mit 0,5mg bzw. 1mg Semaglutid gemeldet. Diese Reaktionen waren üblicherweise gering ausgeprägt.
Immunogenität
Entsprechend den potenziell immunogenen Eigenschaften von protein- oder peptidhaltigen Arzneimitteln können Patienten durch die Behandlung mit Semaglutid Antikörper bilden. Der Anteil der Patienten, deren Test auf gegen Semaglutid gerichtete Antikörper zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Behandlungsbeginn positiv war, war gering (1–3 %) und kein Patient hatte am Ende der Studie neutralisierende Antikörper gegen Semaglutid oder Antikörper gegen Semaglutid mit endogener, GLP-1neutralisierender Wirkung.
Erhöhung der Herzfrequenz
Eine erhöhte Herzfrequenz wurde bei GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet. Bei Patienten unter Ozempic wurde in den Phase-3a-Studien eine durchschnittliche Zunahme von 1bis 6Schlägen pro Minute (bpm) von einem Ausgangswert von 72bis 76bpm beobachtet. In einer Langzeitstudie mit Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren hatten nach 2Jahren Behandlung 16% der mit Ozempic behandelten Patienten eine erhöhte Herzfrequenz von >10 bpm verglichen mit 11% der Patienten unter Placebo.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
In klinischen Studien wurden Überdosierungen von bis zu 4mg in einer einzelnen Dosis und bis zu 4mg in einer Woche berichtet. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Übelkeit. Alle Patienten erholten sich komplikationslos.
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung mit Semaglutid. Im Fall einer Überdosierung ist eine angemessene unterstützende Behandlung entsprechend den klinischen Zeichen und Symptomen des Patienten einzuleiten. Möglicherweise ist angesichts der langen Halbwertszeit von Semaglutid von ca. einer Woche (siehe Abschnitt 5.2) ein verlängerter Beobachtungs- und Behandlungszeitraum für diese Symptome notwendig.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Glucagon-like-Peptid-1-(GLP-1)-Rezeptoragonisten, ATC-Code: A10BJ06
Wirkmechanismus
Semaglutid ist ein GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie von 94% zum humanen GLP-1.Semaglutid wirkt als GLP-1-Rezeptoragonist, der selektiv an den GLP-1-Rezeptor, das Ziel für natives GLP-1, bindet und diesen aktiviert.
GLP-1ist ein physiologisches Hormon, das mehrere Aufgaben bei der Glucose- und Appetitregulierung sowie im kardiovaskulären System hat. Die glucose- und appetitregulierenden Wirkungen werden gezielt über GLP-1-Rezeptoren im Pankreas und im Gehirn vermittelt.
Semaglutid senkt den Blutzuckerspiegel glucoseabhängig durch Stimulation der Insulinsekretion und Senkung der Glucagonsekretion, wenn der Blutzuckerspiegel hoch ist. Der Mechanismus der Blutzuckersenkung geht auch mit einer leicht verlangsamten Entleerung des Magens in der frühen postprandialen Phase einher. Während einer Hypoglykämie verringert Semaglutid die Sekretion von Insulin, vermindert aber nicht die Glucagonsekretion.
Semaglutid reduziert das Körpergewicht und die Körperfettmasse durch eine geringere Energieaufnahme, indem der Appetit insgesamt verringert wird. Zusätzlich reduziert Semaglutid die Vorliebe für stark fetthaltige Nahrungsmittel.
GLP-1-Rezeptoren sind auch im Herz, Gefäßsystem, Immunsystem und in den Nieren exprimiert. Semaglutid zeigte in klinischen Studien eine positive Auswirkung auf die Plasmalipide, senkte den systolischen Blutdruck und reduzierte Entzündungen. In Tierstudien schwächte Semaglutid die Entwicklung von Atherosklerose durch Vorbeugung der Entwicklung aortischer Plaques und Reduzierung von Entzündungen in den Plaquesab.
Pharmakodynamische Wirkungen
Alle pharmakodynamischen Untersuchungen wurden nach 12Wochen Behandlung (einschließlich Dosiseskalation) im Steady State mit 1mg Semaglutid einmal wöchentlich durchgeführt.
Nüchternblutzucker und postprandialer Blutzucker
Semaglutid senkt die Blutzuckerkonzentrationen im nüchternen und postprandialen Zustand. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2wurde durch Behandlung mit 1mg Semaglutid hinsichtlich der absoluten Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (mmol/l) und der relativen Senkung im Vergleich mit Placebo (%) eine Senkung der Glucosewerte im nüchternen Zustand (1,6mmol/l;
Senkung um 22%), 2Stunden postprandial (4,1mmol/l; Senkung um 37%), der mittleren 24-stündigen Glucosekonzentration (1,7mmol/l; Senkung um 22%) sowie den postprandialen Glucoseauslenkungen über 3Mahlzeiten (0,6–1,1mmol/l) im Vergleich mit Placebo erzielt. Semaglutid senkte den Nüchternblutzuckerwert nach der erstenDosis.
Betazellfunktion und Insulinsekretion
Semaglutid verbessert die Betazellfunktion. Im Vergleich mit Placebo verbesserte Semaglutid die erste und zweite Phase der Insulinantwort um das 3-fache bzw. 2-fache und erhöhte die maximale sekretorische Kapazität der Betazellen bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2.Zusätzlich erhöhte eine Behandlung mit Semaglutid die Nüchterninsulin-Konzentrationen im Vergleich mit Placebo.
Glucagonsekretion
Semaglutid senkt die Glucagonkonzentrationen im nüchternen und postprandialen Zustand. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2führte Semaglutid zu den folgenden relativen Senkungen von Glucagon gegenüber Placebo: Nüchternglucagon (8–21 %), postprandiale Glucagonreaktion (14–15 %) sowie mittlere Glukagonkonzentration über 24Stunden (12%).
Glucoseabhängige Sekretion von Insulin und Glucagon
Semaglutid senkte hohe Blutzuckerkonzentrationen durch glucoseabhängige Stimulation der Insulinsekretion und glucoseabhängige Senkung der Glucagonsekretion. Unter Semaglutid war die Insulinsekretionsrate bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2vergleichbar mit der von gesunden Probanden.
Während einer induzierten Hypoglykämie änderte Semaglutid im Vergleich mit Placebo die Gegenregulierung durch erhöhtes Glucagon nicht und beeinträchtigte das Absinken des C-Peptid-Spiegels bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2nicht.
Magenentleerung
Semaglutid verursachte eine leichte Verzögerung der frühen postprandialen Magenentleerung und senkte dadurch die Geschwindigkeit, mit der Glucose postprandial in die Blutbahn gelangt.
Appetit, Energieaufnahme und Nahrungsmittelwahl
Semaglutid senkte im Vergleich mit Placebo die Energieaufnahme bei 3aufeinanderfolgenden ad libitum Mahlzeiten um 18–35 %. Dies war die Folge einer von Semaglutid induzierten Unterdrückung des Appetits sowohl im nüchternen Zustand als auch postprandial, einer verbesserten Esskontrolle, weniger Heißhunger und einer relativ geringeren Präferenz für fettreiche Nahrungsmittel.
Nüchternlipide und postprandiale Lipide
Semaglutid senkte im Vergleich mit Placebo die Konzentrationen der Triglyceride und des VLDL-(very low density lipoprotein )-Cholesterins um 12% bzw. 21% im Nüchternzustand. Die postprandiale Triglycerid- und VLDL-Cholesterin-Antwort auf eine fettreiche Mahlzeit war um > 40% verringert.
Elektrophysiologie des Herzens (QTc)
Die Wirkung von Semaglutid auf die kardiale Repolarisation wurde in einer umfassenden QTc-Studie untersucht. Semaglutid verlängerte bei Dosisstufen bis zu 1,5mg im Steady State das QTc-Intervallnicht.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Sowohl eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle als auch eine Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität sind integrale Bestandteile der Behandlung des Typ 2Diabetes mellitus.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von 0,5mg und 1mg Semaglutid einmal wöchentlich wurden in sechs randomisierten, kontrollierten Phase-3a-Studien beurteilt, in die 7.215Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (4.107mit Semaglutid behandelt) eingeschlossen wurden. In fünf Studien (SUSTAIN 1–5) war die Beurteilung der glykämischen Wirksamkeit das primäre Ziel wohingegen eine Studie (SUSTAIN 6) die kardiovaskulären Endpunkte als primäres Zielhatte.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von 2mg Semaglutid einmal wöchentlich wurden in einer Phase-3b-Studie (SUSTAIN FORTE) mit 961Patienten beurteilt.
Zusätzlich wurde eine 1.201Patienten umfassende Phase-3b-Studie (SUSTAIN 7) durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von 0,5mg und 1mg Semaglutid einmal wöchentlich mit 0,75mg bzw. 1,5mg Dulaglutid einmal wöchentlich zu vergleichen. Eine Phase-3b-Studie (SUSTAIN 9) wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Semaglutid als Zusatz zur Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren zu untersuchen.
Die Behandlung mit Semaglutid ergab im Vergleich mit Placebo und aktiver Kontrollbehandlung (Sitagliptin, Insulin glargin, Exenatid ER und Dulaglutid) eine anhaltende, statistisch überlegene und klinisch bedeutsame Senkung des HbA1c-Wertes und des Körpergewichts für bis zu 2Jahre.
Die Wirksamkeit von Semaglutid wurde nicht durch Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, BMI Ausgangswert, Körpergewicht (kg) Ausgangswert, Dauer des Diabetes und Grad der Nierenfunktionsstörung beeinflusst.
Die Ergebnisse beziehen sich auf den Behandlungszeitraum bei allen randomisierten Patienten (die Analysen basieren auf gemischten Modellen für wiederholte Messungen oder multiple Imputation).
Detaillierte Informationen sind weiter unten aufgeführt.
SUSTAIN1– Mono therapie
In einer 30-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 388Patienten, deren Blutzuckereinstellung durch Diät und körperliche Aktivität unzureichend war, auf 0,5mg Semaglutid oder 1mg Semaglutid einmal wöchentlich oder Placebo randomisiert.
Tabelle 2SUSTAIN 1: Ergebnisse in Woche 30
Semaglutid 0,5mg | Semaglutid 1mg | Placebo | |
Intent-to-Treat (ITT)-Population (N) | 128 | 130 | 129 |
HbA ic (%) | |||
Ausgangswert (mittlerer) | 8,1 | 8,1 | 8,0 |
Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 30 | –1,5 | –1,6 | |
Unterschied gegenüber Placebo [95 % KI] | –1,4 [-1,7,–1,1]a | –1,5 [-1,8,–1,2]a | – |
Patienten (%), die einen HbA ic -Wert < 7% erreichten | 74 | 72 | 25 |
Nüchternplasmaglucose (mmol/l) | |||
Ausgangswert (mittlerer) | 9,7 | 9,9 | 9,7 |
Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 30 | –2,5 | –2,3 | –0,6 |
Körpergewicht (kg) | |||
Ausgangswert (mittlerer) | 89,8 | 96,9 | 89,1 |
Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 30 | –3,7 | –4,5 | –1,0 |
Unterschied gegenüber Placebo [95 % KI] | –2,7 [-3,9,–1,6]a | –3,6 [-4,7,–2,4]a | – |
ap < 0,0001 (2-seitig) für Überlegenheit
SUSTAIN 2– Semaglutid gegenüber Sitagliptin, beide in Kombination mit 1–2 oralen Antidiabetika (Metformin und/oder Thiazolidindione)
In einer 56-wöchigen, aktiv kontrollierten, doppelblinden Studie wurden 1.231Patienten auf 0,5mg Semaglutid einmal wöchentlich, 1mg Semaglutid einmal wöchentlich oder 100mg Sitagliptin einmal täglich randomisiert, alle in Kombination mit Metformin (94%) und/oder Thiazolidindionen (6%).
Tabelle 3SUSTAIN 2: Ergebnisse in Woche 56
Semaglutid 0,5mg | Semaglutid 1mg | Sitagliptin 100mg | |
Intent-to-Treat (ITT)-Population (N) | 409 | 409 | 407 |
HbA ic (%) | |||
Ausgangswert (mittlerer) | 8,0 | 8,0 | 8,2 |
Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 56 | –1,3 | –1,6 | –0,5 |
Unterschied gegenüber Sitagliptin [95 % KI] | –0,8 [-0,9,–0,6]a | –1,1 [-1,2,–0,9]a | – |
Patienten (%), die einen HbA ic -Wert < 7% erreichten | 69 | 78 | 36 |
Nüchternplasmaglucose (mmol/l) | |||
Ausgangswert (mittlerer) | 9,3 | 9,3 | 9,6 |
Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 56 | –2,1 | –2,6 | –1,1 |
Körpergewicht (kg) | |||
Ausgangswert (mittlerer) | 89,9 | 89,2 | 89,3 |
Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 56 | –4,3 | –6,1 | –1,9 |
Unterschied gegenüber Sitagliptin [95 % KI] | –2,3 [-3,1,–1,6]a | –4,2 [-4,9,–3,5]a | – |
ap < 0,0001 (2-seitig) für Überlegenheit
SUSTAIN 7– Semaglutid gegenüber Dulaglutid, beide in Kombination mit Metformin
In einer 40-wöchigen, unverblindeten Studie wurden 1.201Patienten unter Metformin 1:1:1:1 auf einmal wöchentlich 0,5mg Semaglutid, 0,75mg Dulaglutid, 1mg Semaglutid bzw. 1,5mg Dulaglutid randomisiert.
Die Studie verglich 0,5mg Semaglutid mit 0,75mg Dulaglutid und 1mg Semaglutid mit 1,5mg Dulaglutid.
Gastrointestinale Erkrankungen waren die häufigsten Nebenwirkungen und traten in einem ähnlich hohen Anteil an Patienten unter 0,5mg Semaglutid (129Patienten [43 %]), 1mg Semaglutid (133 [44 %]) und 1,5mg Dulaglutid (143 [48 %]) auf. Unter 0,75mg Dulaglutid (100 [33 %]) hatten weniger Patienten gastrointestinale Erkrankungen.
In Woche 40war der Anstieg der Pulsfrequenz für Semaglutid (0,5mg und 1mg) und Dulaglutid (0,75mg und 1,5mg) 2,4, 4,0bzw. 1,6, 2,1Schläge/Min.
Tabelle 4SUSTAIN 7: Ergebnisse in Woche 40
Semaglutid 0,5mg | Semaglutid 1mg | Dulaglutid 0,75mg | Dulaglutid 1,5mg | |
Intent-to-Treat (ITT)-Population (N) | 301 | 300 | 299 | 299 |
HbA ic (%) | ||||
Ausgangswert (mittlerer) | 8,3 | 8,2 | 8,2 | 8,2 |
Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 40 | –1,5 | –1,8 | –1,1 | –1,4 |
Unterschied gegenüber Dulaglutid [95 % KI] | –0,4b [-0,6,–0,2]a | –0,4c [-0,6,–0,3]a | – | – |
Patienten (%), die einen HbA ic -Wert < 7% erreichten | 68 | 79 | 52 | 67 |
Nüchternplasmaglucose (mmol/l) | ||||
Ausgangswert (mittlerer) | 9,8 | 9,8 | 9,7 | 9,6 |
Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 40 | –2,2 | –2,8 | –1,9 | –2,2 |
Körpergewicht (kg) | ||||
Ausgangswert (mittlerer) | 96,4 | 95,5 | 95,6 | 93,4 |
Änderung gegenüber | –4,6 | –6,5 | –2,3 | –3,0 |
Ausgangswert in Woche 40 | ||||
Unterschied gegenüber Dulaglutid [95 % KI] | –2,3b [-3,0,–1,5]a | –3,6c [-4,3,–2,8]a | – | – |
ap < 0,0001 (2-seitig) für Überlegenheit
b 0,5mg Semaglutid gegenüber 0,75mg Dulaglutid
c 1mg Semaglutid gegenüber 1,5mg Dulaglutid
SUSTAIN 3– Semaglutid gegenüber Exenatid ER, beide in Kombination mit Metforminoder
Metformin mit Sulfonylharnstoff
In einer 56-wöchigen, unverblindeten Studie wurden 813Patienten unter Metformin allein (49%), Metformin mit Sulfonylharnstoff (45%) oder anderen (6%) auf 1mg Semaglutid oder 2mg Exenatid ER einmal wöchentlich randomisiert.
Tabelle 5SUSTAIN 3: Ergebnisse in Woche 56
Semaglutid 1mg | Exenatid ER 2mg | |
Intent-to-Treat (ITT)-Population (N) | 404 | 405 |
HbA ic (%) | ||
Ausgangswert (mittlerer) | 8,4 | 8,3 |
Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 56 | –1,5 | –0,9 |
Unterschied gegenüber Exenatid [95 % KI] | –0,6 [-0,8,–0,4]a | – |
Patienten (%), die einen HbA ic -Wert < 7% erreichten | 67 | 40 |
Nüchternplasmaglucose (mmol/l) | ||
Ausgangswert (mittlerer) | 10,6 | 10,4 |
Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 56 | –2,8 | –2,0 |
Körpergewicht (kg) | ||
Ausgangswert (mittlerer) | 96,2 | 95,4 |
Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 56 | –5,6 | –1,9 |
Unterschied gegenüber Exenatid [95 % KI] | –3,8 [-4,6,–3,0]a | – |
ap < 0,0001 (2-seitig) für Überlegenheit
SUSTAIN 4– Semagluti d gegenüber Insulin glargin, beide in Kombination mit 1–2 oralen Antidiabetika (Metformin oder Metformin und Sulfonylharnstoff)
In einer 30-wöchigen, unverblindeten Vergleichsstudie wurden 1.089Patienten auf 0,5mg Semaglutid einmal wöchentlich, 1mg Semaglutid einmal wöchentlich oder Insulin glargin einmal täglich bei einer Hintergrundbehandlung mit Metformin (48%) oder Metformin und Sulfonylharnstoff (51%) randomisiert.
Tabelle 6SUSTAIN 4: Ergebnisse in Woche 30
Semaglutid 0,5mg | Semaglutid 1mg | Insulin glargin | |
Intent-to-Treat (ITT)-Population (N) | 362 | 360 | 360 |
HbA ic (%) | |||
Ausgangswert (mittlerer) | 8,1 | 8,2 | 8,1 |
Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 30 | –1,2 | –1,6 | –0,8 |
Unterschied gegenüber Insulin glargin [95 % KI] | –0,4 [-0,5,–0,2]a | –0,8 [-1,0,–0,7]a | – |
Patienten (%), die einen HbA ic -Wert < 7% erreichten | 57 | 73 | 38 |
Nüchternplasmaglucose (mmol/l) | |||
Ausgangswert (mittlerer) | 9,6 | 9,9 | 9,7 |
Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 30 | –2,0 | –2,7 | –2,1 |
Körpergewicht (kg) | |||
Ausgangswert (mittlerer) | 93,7 | 94,0 | 92,6 |
Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 30 | –3,5 | –5,2 | +1,2 |
Unterschied gegenüber Insulin glargin [95 % KI] | –4,6 [-5,3,–4,0]a | –6,34 [-7,0,–5,7]a | – |
ap < 0,0001 (2-seitig) für Überlegenheit
SUSTAIN 5– Semaglutid gegenüber Placebo, beide in Kombination mit Basalinsulin
In einer 30-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 397Patienten, deren Blutzuckereinstellung durch Basalinsulin mit oder ohne Metformin unzureichend war, auf 0,5mg Semaglutid einmal wöchentlich, 1mg Semaglutid einmal wöchentlich oder Placebo randomisiert.
Tabelle 7SUSTAIN 5: Ergebnisse in Woche 30
Semaglutid 0,5mg | Semaglutid 1mg | Placebo | |
Intent-to-Treat (ITT)-Population (N) | 132 | 131 | 133 |
HbA ic (%) | |||
Ausgangswert (mittlerer) | 8,4 | 8,3 | 8,4 |
Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 30 | –1,4 | –1,8 | –0,1 |
Unterschied gegenüber Placebo [95 % KI] | –1,4 [-1,6,–1,1]a | –1,8 [-2,0,–1,5]a | – |
Patienten (%), die einen HbA ic -Wert < 7% erreichten | 61 | 79 | 11 |
Nüchternplasmaglucose (mmol/l) | |||
Ausgangswert (mittlerer) | 8,9 | 8,5 | 8,6 |
Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 30 | –1,6 | –2,4 | –0,5 |
Körpergewicht (kg) | |||
Ausgangswert (mittlerer) | 92,7 | 92,5 | 89,9 |
Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 30 | –3,7 | –6,4 | –1,4 |
Unterschied gegenüber Placebo [95 % KI] | –2,3 [-3,3,–1,3]a | –5,1 [-6,1,–4,0]a | – |
ap < 0,0001 (2-seitig) für Überlegenheit
SUSTAIN FORTE– 2mg Semaglutid gegenüber 1mg Semaglutid
In einer 40-wöchigen, doppelblinden Studie wurden 961Patienten, deren Blutzuckereinstellung durch Metformin mit oder ohne Sulfonylharnstoff unzureichend war, auf 2mg Semaglutid einmal wöchentlich oder 1mg Semaglutid einmal wöchentlich randomisiert.
Die Behandlung mit 2mg Semaglutid führte nach 40Wochen Behandlung im Vergleich mit 1mg Semaglutid zu einer statistisch überlegenen Senkung des HbA1c-Werts.
Tabelle 8SUSTAIN FORTE: Ergebnisse in Woche40
Semaglutid 1mg | Semaglutid 2mg | |
Intent-to-Treat (ITT)-Population (N) | 481 | 480 |
HbA ic (%) | ||
Ausgangswert (mittlerer) | 8,8 | 8,9 |
Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 40 | –1,9 | –2,2 |
Unterschied gegenüber 1mg Semaglutid [95 % KI] | – | –0,2 [-0,4,–0,1]a |
Patienten (%), die einen HbA ic -Wert < 7% erreichten | 58 | 68 |
Nüchternplasmaglucose (mmol/l) | ||
Ausgangswert (mittlerer) | 10,9 | 10,7 |
Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 40 | –3,1 | –3,4 |
Körpergewicht (kg) | ||
Ausgangswert (mittlerer) | 98,6 | 100,1 |
Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 40 | –6,0 | –6,9 |
Unterschied gegenüber 1mg Semaglutid [95 % KI] | –0,9 [-1,7,–0,2]b |
ap < 0,001 (2-seitig) für Überlegenheit bp < 0,05 (2-seitig) für Überlegenheit
SUSTAIN 9– Semaglutid gegenüber Placebo als Zusatz zu SGLT2-Inhibitor ± Metformin oder Sulfonylharnstoff
In einer 30-wöchigen placebokontrollierten Doppelblindstudie wurden 302Patienten,deren
Blutzuckereinstellung mit einem SGLT2-Inhibitor mit oder ohne Metformin oder Sulfonylharnstoff unzureichend kontrolliert war, auf einmal wöchentlich 1mg Semaglutid oder Placebo randomisiert.
Tabelle 9SUSTAIN 9: Ergebnisse in Woche 30
Semaglutid 1mg | Placebo | |
Intent-to-Treat (ITT)-Population (N) | 151 | 151 |
HbA ic (%) | ||
Ausgangswert (mittlerer) | 8,0 | 8,1 |
Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 30 | –1,5 | –0,1 |
Unterschied gegenüber Placebo [95 % KI] | –1,4 [-1,6,–1,2]a | – |
Patienten (%), die einen HbA ic -Wert < 7% erreichten | 78,7 | 18,7 |
Nüchternplasmaglucose (mmol/l) |
Ausgangswert (mittlerer) | 9,1 | 8,9 |
Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 30 | –2,2 | 0,0 |
Körpergewicht (kg) | ||
Ausgangswert (mittlerer) | 89,6 | 93,8 |
Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 30 | –4,7 | –0,9 |
Unterschied gegenüber Placebo [95 % KI] | –3,8 [-4,7,–2,9]a | – |
ap < 0,0001 (2-seitig) für Überlegenheit, angepasst hinsichtlich derM | ultiplizität basierend auf |
hierarchischen Tests des HbA1c-Wertes und des Körpergewichts
Kombination mit Sulfonylharnstoff-Monotherapie
In SUSTAIN 6 (siehe Unterabschnitt „Kardiovaskuläre Erkrankungen“) waren 123Patienten bei Behandlungsbeginn unter einer Sulfonylharnstoff-Monotherapie. Der HbA1c-Ausgangswert betrug für 0,5mg Semaglutid, 1mg Semaglutid bzw. Placebo 8,2%, 8,4% bzw. 8,4%. In Woche 30betrug die Veränderung des HbA1c-Wertes für 0,5mg Semaglutid, 1mg Semaglutid bzw. Placebo–1,6%,–1,5% bzw. 0,1%.
Kombination mit Mischinsulin ± 1–2 OAD
In SUSTAIN 6 (siehe Unterabschnitt „Kardiovaskuläre Erkrankungen“) waren 867Patienten bei Behandlungsbeginn unter einer Therapie mit Mischinsulin (mit oder ohne OAD). Der HbA1c-Ausgangswert betrug für 0,5mg Semaglutid, 1mg Semaglutid bzw. Placebo 8,8%, 8,9% bzw. 8,9%. In Woche 30betrug die Veränderung des HbA1c-Wertes für 0,5mg Semaglutid, 1mg Semaglutid bzw. Placebo–1,3%,–1,8% bzw.–0,4%.
Kardiovaskuläre Erkrankungen
In einer 104-wöchigen, doppelblinden Studie (SUSTAIN 6) wurden 3.297Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2und hohem kardiovaskulären Risiko auf 0,5mg Semaglutid einmal wöchentlich, 1mg Semaglutid einmal wöchentlich oder entsprechendes Placebo zusätzlich zu einer Standardtherapie randomisiert und hiernach für 2Jahre beobachtet. Insgesamt 98% der Patienten nahmen bis zum Studienende teil, und der Vitalstatus von 99,6% der Patienten war bei Studienende bekannt.
Die Studienpopulation hatte folgende Altersverteilung: 1.598Patienten (48,5%) > 65Jahre, 321 (9,7%) > 75Jahre und 20 (0,6%) > 85Jahre. 2.358Patienten hatten eine normale oder leichte Nierenfunktionsstörung, 832eine mittelschwere und 107eine schwere Nierenfunktionsstörung oder terminale Niereninsuffizienz. 61% waren Männer, das mittlere Alter betrug 65Jahre und der mittlere BMI lag bei 33kg/m2. Die durchschnittliche Dauer des Diabetes betrug 13,9Jahre.
Der primäre Endpunkt war die Zeit seit der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall.
Die Gesamtzahl der primären MACE-Endpunkte betrug 254, darunter 108 (6,6%) unter Semaglutid und 146 (8,9%) unter Placebo. Siehe Abbildung 4für die Ergebnisse zu den primären und sekundären kardiovaskulären Endpunkten. Die Behandlung mit Semaglutid resultierte in einer Senkung des Risikos für einen primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall um 26%. Die Gesamtzahl der kardiovaskulären Todesfälle, nicht-tödlichen Myokardinfarkte und nicht-tödlichen Schlaganfälle betrug 90, 111bzw.
71, davon 44 (2,7%), 47 (2,9%) bzw. 27 (1,6%) unter Semaglutid (Abbildung 4). Die Risikosenkung beim primären kombinierten Endpunkt ergab sich hauptsächlich aus Verringerungen in der Anzahl nicht tödlicher Schlaganfälle (39%) und nicht-tödlicher Myokardinfarkte (26%) (Abbildung3).
Abbildung 3Kaplan-Meier-Kurve über die Zeit bis zum ersten Auftreten des kombinierten Endpunkts: Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall (SUSTAIN6)
Hazard Ratio (95% KI) | Semaglutid N (%) | Placebo N (%) | ||||
FAS | 1648 | 1649 | ||||
(100) | (100) | |||||
Primärer Endpunkte– MACE | 1--------1 | 0,74 (0,58– 0,95) | 108 (6,6) | 146 (8,9) | ||
Komponenten von MACE | ||||||
Kardiovaskulärer Tod | I_______. | __________________________I | 0,98 | 44 | 46 | |
1 | (0,65–1,48) | (2,7) | (2,8) | |||
Nicht-tödlicher Schlaganfall | 1 | 0,61 | 27 | 44 | ||
r | (0,38–0,99) | (1,6) | (2,7) | |||
Nicht-tödlicher Myokardinfarkt | 1a | I | 0,74 | 47 | 64 | |
1 | 1 | (0,51–1,08) | (2,9) | (3,9) | ||
Andere sekundäre Endpunkte | ||||||
Todesfälle jeglicher Ursachen | l________________ | ■ 1 | 1,05 | 62 | 60 | |
1 | 1 | (0,74–1,50) | (3,8) | (3,6) | ||
i0.2 | 1 5 |
Begünstigt Semaglutid
Begünstigt Placebo
Abbildung 4Forest plot: Analysen der Zeit bis zum ersten Auftreten des kombinierten Endpunkts, seinen Komponenten und Todesfälle jeglicher Ursachen (SUSTAIN6)
Es gab 158Ereignisse neuer oder sich verschlechternder Nephropathie. Die Hazard Ratio [95 % KI] für die Zeit bis zur Nephropathie (neues Auftreten einer anhaltenden Makroalbuminurie, anhaltende Verdopplung des Serumkreatininwertes, Notwendigkeit einer kontinuierlichen Nierenersatztherapie und Tod aufgrund von Niereninsuffizienz) betrug 0,64 [0,46; 0,88] mit neu auftretender, anhaltender Makroalbuminurie als Hauptfaktor.
Körpergewicht
Nach einjähriger Behandlung wurde ein Gewichtsverlust von > 5% bzw. > 10% für mehr Patienten unter 0,5mg (46% bzw. 13%) und 1mg (52–62 % bzw. 21–24 %) Semaglutid erzielt als unter den aktiven Vergleichspräparaten Sitagliptin (18% bzw. 3%) und Exenatid ER (17% bzw. 4%).
In der 40-wöchigen Studie gegenüber Dulaglutid wurde ein Gewichtsverlust von > 5% und > 10% für mehr Patienten unter 0,5mg Semaglutid (44% und 14%) verglichen mit 0,75mg Dulaglutid (23% und 3%) und unter 1mg Semaglutid (bis zu 63% und 27%) verglichen mit 1,5mg Dulaglutid (30% und 8%) erreicht.
Eine signifikante und anhaltende Reduktion des Körpergewichts zwischen Behandlungsbeginn und Woche 104wurde für 0,5mg bzw. 1mg Semaglutid gegenüber 0,5mg bzw. 1mg Placebo, als Ergänzung zu einer Standardtherapie, in SUSTAIN 6beobachtet (-3,6kg bzw.–4,9kg vs.–0,7kg bzw.–0,5kg).
Blutdruck
Signifikante Senkungen des mittleren systolischen Blutdrucks wurden beobachtet, wenn 0,5mg (3,55,1mmHg) und 1mg (5,4–7,3mmHg) Semaglutid in Kombination mit oralen Antidiabetika oder Basalinsulin angewendet wurde. Beim diastolischen Blutdruck gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Semaglutid und den Vergleichspräparaten. Die beobachteten Senkungen des systolischen Blutdrucks für 2mg bzw. 1mg Semaglutid in Woche 40betrugen 5,3mmHgbzw.
4,5mmHg.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ozempic eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei Diabetes mellitus Typ 2gewährt (siehe Abschnitt 4.2bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2Pharmakokinetische Eigenschaften
Verglichen mit nativem GLP-1weist Semaglutid eine verlängerte Halbwertszeit von ungefähr 1Woche auf, wodurch es sich für die einmal wöchentliche subkutane Anwendung eignet. Der Hauptmechanismus der Verzögerung ist die Albuminbindung, die eine verminderte renale Clearance und den Schutz vor metabolischem Abbau zur Folge hat. Darüber hinaus ist Semaglutid gegen den Abbau durch das Enzym DPP-4stabilisiert.
Resorption
Die Maximalkonzentration wurde 1bis 3Tage nach Verabreichung erreicht. Der Steady State war nach 4–5 Wochen mit einmal wöchentlicher Verabreichung erreicht. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2betrugen die mittleren Steady State Konzentrationen nach subkutaner Verabreichung von 0,5mg und 1mg Semaglutid ungefähr 16nmol/l bzw. 30nmol/l. In der Studie, in der 1mg Semaglutid mit 2mg Semaglutid verglichen wurde, betrugen die mittleren Steady State Konzentrationen 27nmol/l bzw. 54nmol/l. Die Semaglutid-Exposition stieg für die Dosen von 0,5mg, 1mg und 2mg dosisproportional an. Mit einer subkutanen Verabreichung von Semaglutid in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm wurde eine ähnliche Exposition erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Semaglutid betrug 89%.
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen von Semaglutid nach subkutaner Verabreichung an Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2betrug ungefähr 12,5l. Semaglutid war stark an Plasmaalbumin gebunden (> 99%).
Biotransformation
Vor der Ausscheidung wird Semaglutid durch proteolytische Spaltung des Peptid-Backbones und sequentielle beta-Oxidation der Fettsäure-Seitenkette weitgehend verstoffwechselt. Es wird davon ausgegangen, dass an der Verstoffwechselung von Semaglutid das Enzym Neutrale Endopeptidase (NEP) beteiligtist.
Elimination
Eine Studie mit einer einzelnen subkutanen Dosis radioaktiv markierten Semaglutids ergab, dass die primären Ausscheidungswege für Semaglutid-verwandte Materialien über Urin und Fäzes verlaufen; dabei wurden ungefähr 2/3 über den Urin und 1/3 über die Fäzes ausgeschieden. Etwa 3% der Dosis wurden als intaktes Semaglutid über den Urin ausgeschieden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2lag die Clearance von Semaglutid bei ungefähr 0,05l/h. Bei einer Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 1Woche wird Semaglutid noch ungefähr 5Wochen nach der letzten Dosis in der Blutbahn vorhandensein.
Spezielle Populationen
Ältere Patienten
Das Alter hatte gemäß der Daten aus den Phase-3a-Studien mit Patienten im Alter von 20–86 Jahren keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Semaglutid.
Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit (weiß, schwarz, afroamerikanisch, asiatisch, hispanisch oder lateinamerikanisch, nicht-hispanisch oder -lateinamerikanisch) hatten keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Semaglutid.
Körpergewicht
Das Körpergewicht wirkt sich auf die Semaglutid-Exposition aus. Bei einem höheren Körpergewicht ist die Exposition geringer. Ein Unterschied von 20% beim Körpergewicht zwischen Einzelpersonen führt zu einem Expositionsunterschied von ungefähr 16%. Semaglutid-Dosen von 0,5mg und 1mg führen in einem Bereich von 40–198 kg Körpergewicht zu einer adäquaten systemischen Exposition.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Einschränkung der Nierenfunktion beeinflusste die Pharmakokinetik von Semaglutid nicht in klinisch relevantem Maße. Dies wurde anhand einer einzelnen Dosis von 0,5mg Semaglutid bei Patienten mit verschieden stark eingeschränkter Nierenfunktion (leicht, mittelschwer, schwer oder Dialysepatienten) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion nachgewiesen. Dies zeigte sich auch anhand der Daten von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2und eingeschränkter Nierenfunktion aus Phase-3a-Studien, allerdings war dort die Erfahrung mit Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz begrenzt.
Eingeschränkte Leberfunktion
Eine eingeschränkte Leberfunktion hatte keinen Einfluss auf die Semaglutid-Exposition. Die Pharmakokinetik von Semaglutid wurde in einer Studie mit einer einzelnen Dosis von 0,5mg Semaglutid bei Patienten mit verschieden stark eingeschränkter Leberfunktion (leicht, mittelschwer, schwer) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht.
Kinder und Jugendliche
Semaglutid wurde nicht bei pädiatrischen Patienten untersucht.
Immunogenität
Die Bildung von Antikörpern gegen Semaglutid trat unter Behandlung mit 1mg bzw. 2,4mg Semaglutid selten auf (siehe Abschnitt 4.8) und die Reaktion schien keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Semaglutid zuhaben.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Bei Nagetieren beobachtete, nichtletale C-Zelltumoren der Schilddrüse sind ein Klasseneffekt von GLP-1-Rezeptoragonisten. In 2-jährigen Karzinogenitätsstudien bei Ratten und Mäusen verursachte Semaglutid bei klinisch relevanten Expositionen C-Zelltumoren der Schilddrüse. Im Zusammenhang mit der Behandlung wurden keine anderen Tumoren beobachtet. Die C-Zelltumoren bei Nagetieren werden durch einen nichtgenotoxischen, spezifisch durch den GLP-1-Rezeptor vermittelten Mechanismus verursacht, für den Nager besonders empfänglich sind. Die Relevanz für den Menschen wird als gering eingestuft, kann jedoch nicht komplett ausgeschlossen werden.
In Fertilitätsstudien an Ratten beeinträchtigte Semaglutid das Deckverhalten oder die Fertilität männlicher Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten wurde bei Dosen, die mit einem mütterlichen Gewichtsverlust einhergingen, eine Verlängerung des Östrus und eine geringe Abnahme der Anzahl der Corpora lutea (Ovulationen) beobachtet.
Bei embryofetalen Entwicklungsstudien an Ratten verursachte Semaglutid Embryotoxizität bei Expositionen, die unter den klinisch relevanten Werten lagen. Semaglutid verursachte deutliche Reduktionen des mütterlichen Körpergewichts und Verminderungen des Überlebens und Wachstums von Embryonen. Bei Föten wurden schwere skelettale und viszerale Missbildungen beobachtet, darunter Auswirkungen auf lange Knochen, Rippen, Wirbel, Schwanz, Blutgefäße und Hirnventrikel. Mechanistische Auswertungen deuten darauf hin, dass an der Embryotoxizität eine durch den GLP-1-Rezeptor vermittelte Beeinträchtigung der Nährstoffversorgung des Embryos über den Dottersack der Ratte beteiligt ist. Aufgrund der anatomischen und funktionellen Unterschiede des Dottersacks zwischen den Spezies und aufgrund der fehlenden Expression des GLP-1-Rezeptors im Dottersack nichtmenschlicher Primaten gilt es als unwahrscheinlich, dass dieser Mechanismus für den Menschen relevant ist. Jedoch kann eine direkte Auswirkung von Semaglutid auf den Fötus nicht ausgeschlossen werden.
In Entwicklungstoxizitätsstudien mit Kaninchen und Javaneraffen wurden bei klinisch relevanten Expositionen vermehrt Aborte und eine leicht erhöhte Inzidenz fötaler Anomalien beobachtet. Die Ergebnisse fallen mit deutlichem mütterlichen Gewichtsverlust von bis zu 16% zusammen. Ob diese Effekte mit der verminderten mütterlichen Futteraufnahme als direkte Wirkung von GLP-1zusammenhängen, ist unbekannt.
Das postnatale Wachstum und die postnatale Entwicklung wurden an Javaneraffen beurteilt. Die Neugeborenen waren bei der Geburt geringfügig kleiner, holten aber während der Stillzeitauf.
Bei jugendlichen männlichen und weiblichen Ratten verursachte Semaglutid eine verzögerte Geschlechtsreife. Diese Verzögerungen hatten keine Auswirkungen auf die Fertilität und reproduktive Kapazität beider Geschlechter oder auf die Fähigkeit der Weibchen eine Schwangerschaft aufrechtzuerhalten.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph.Eur.)
Propylenglycol
Phenol
Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes)
Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 dauer der haltbarkeit
Vor der ersten Anwendung
Ozempic 0,25mg, 0,5mg und 1mg
3Jahre.
Ozempic 2mg
2Jahre.
Nach Anbruch
Haltbarkeit nach der ersten Anwendung: 6Wochen.
Nicht über 30°C lagern, oder im Kühlschrank (2°C– 8°C) lagern. Ozempic nicht einfrieren und Ozempic nicht mehr verwenden, wenn es gefroren war. Die Penkappe aufgesetzt lassen, wenn der Pen nicht verwendet wird, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Die Injektionsnadel muss nach jeder Injektion entfernt und der Pen ohne aufgesetzte Nadel aufbewahrt werden. Dies kann dazu beitragen, verstopfte Nadeln, Verunreinigungen, Infektionen, das Auslaufen von Lösung und ungenaue Dosierungen zu vermeiden.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Vor der ersten Anwendung: Im Kühlschrank (2°C– 8°C) lagern. Vom Kühlelement fernhalten. Ozempic nicht einfrieren und Ozempic nicht mehr verwenden, wenn es gefrorenwar.
Die Penkappe aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
1,5ml oder 3ml Patrone aus Glas (Glasart I), die an einem Ende mit einem Gummikolben (Chlorbutyl) und am anderen Ende mit einer Kappe aus Aluminium mit einem eingesetzten, laminierten Gummiplättchen (Brombutyl/Polyisopren) verschlossen ist. Die Patrone ist in einen Einweg-Fertigpen aus Polypropylen, Polyoxymethylen, Polycarbonat und Acrylnitril-Butadien-Styrol eingesetzt.
Packungsgrößen
Ozempic 0,25mg Injektionslösung
Jeder Fertigpen enthält 1,5ml Lösung und kann 4Dosen von 0,25mg abgeben.
1Fertigpen und 4NovoFine Plus Einweg-Nadeln
Ozempic 0,5mg Injektionslösung
Jeder Fertigpen enthält 1,5ml Lösung und kann 4Dosen von 0,5mg abgeben.
1Fertigpen und 4NovoFine Plus Einweg-Nadeln
3Fertigpens und 12NovoFine Plus Einweg-Nadeln
Ozempic 1mg Injektionslösung
Jeder Fertigpen enthält 3ml Lösung und kann 4Dosen von 1mg abgeben.
1Fertigpen und 4NovoFine Plus Einweg-Nadeln
3Fertigpens und 12NovoFine Plus Einweg-Nadeln
Ozempic 2mg Injektionslösung
Jeder Fertigpen enthält 3ml Lösung und kann 4Dosen von 2mg abgeben.
1Fertigpen und 4NovoFine Plus Einweg-Nadeln
3Fertigpens und 12NovoFine Plus Einweg-Nadeln
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Der Patient ist anzuweisen, die Injektionsnadel nach jeder Injektion zu entsorgen und den Pen ohne aufgesetzte Injektionsnadel aufzubewahren. Dies kann dazu beitragen, verstopfte Nadeln, Verunreinigungen, Infektionen, das Auslaufen von Lösung und ungenaue Dosierungen zu vermeiden. Nadeln und anderes Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Der Pen darf nur von einer Person verwendet werden.
Ozempic darf nicht verwendet werden, wenn es nicht klar und farblos oder nahezu farblos aussieht. Einmal gefrorenes Ozempic darf nicht mehr verwendet werden.
Ozempic kann mit Nadeln mit einer Länge von bis zu 8mm verwendet werden. Der Pen ist für die Anwendung mit NovoFine oder NovoTwist Einweg-Nadeln vorgesehen. NovoFine Plus Nadeln sind in der Packung enthalten.
7. inhaber der zulassung
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880Bagsværd
Dänemark
8. zulassungsnummern
EU/1/17/1251/002
EU/1/17/1251/003
EU/1/17/1251/004
EU/1/17/1251/005
EU/1/17/1251/006
EU/1/17/1251/010
EU/1/17/1251/011
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 08.Februar 2018